Бактерії, стоп!
Фахівці, які представляють Вістаровський інститут (Wistar Institute, перший, заснований ще наприкінці XIX століття, незалежний некомерційний біомедичний дослідницький центр у США), повідомляють про відкриття нового класу лікарських препаратів. Сполуки діють як антибіотики, прямо діючи на панрезистентні бактеріальні патогени. Одночасно з цим вони активують швидку імунну відповідь організму. Можливо, ми бачимо дієвий засіб для боротьби зі стійкістю бактерій до протимікробних препаратів.
Про відкриття повідомляється в опублікованій в журналі Nature статті.
Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) включає антибіотикорезистентність до списку десяти найбільших загроз громадському здоров'ю людства. За оцінками, до 2050 року стійкі до антибіотиків інфекції можуть щорічно забирати 10 мільйонів життів і завдавати шкоди світовій економіці в розмірі 100 трильйонів доларів. Список бактерій, які стають стійкими до лікування всіма доступними варіантами антибіотиків, зростає; ми вкрай потребуємо нових типів антибіотиків для запобігання глобальній кризі громадської охорони здоров'я.
«Ми вибрали подвійну стратегію в справі розробки нових молекул, які можуть вбивати важковиліковні інфекції, одночасно посилюючи природну імунну відповідь господаря», - говорить Фарох Дотивала (Farokh Dotiwala), провідний автор роботи.
Нові антимікробні препарати - імуно-антибіотики подвійної дії (dual-acting immuno-antibiotics, DAIAs).
Існуючі антибіотики націлені на основні бактеріальні функції, включаючи синтез нуклеїнових кислот і білків, побудову клітинної мембрани і метаболічні шляхи. Однак бактерії набувають лікарської стійкості, оскільки бактеріальна мішень, проти якої спрямований антибіотик, змінюється з кожною вдалою для бактерії мутацією. По суті, антибіотики діють як фактор еволюції, сприяючи відбору найстійкіших штамів.
Дотувала з колегами зосередилися на метаболічному шляху, який необхідний більшості бактерій, але відсутній у людини, що робить його ідеальною мішенню для розробки антибіотиків. Це шлях, що відповідає за синтез ізопреноїдів - молекул, необхідних для виживання клітин більшості патогенних бактерій. Лабораторія націлилася на фермент IspH, один з ключових в синтезі ізопреноїдів, в надії таким чином заблокувати шлях і вбити мікроби. Враховуючи широку присутність IspH в бактеріальному світі, це може стати знаряддям боротьби з широким спектром бактерій. Субстрат же IspH у людей та інших приматів активує цитотоксичні Т-клітини.
«Ми розсудили, що використання імунної системи для одночасної атаки бактерій на двох різних фронтах ускладнить їм розвиток резистентності», - пояснює Дотивала.
Дослідники використовували комп'ютерне моделювання, щоб перевірити кілька мільйонів з'єднань на їх здатність зв'язуватися з цим ферментом, відібравши ті, що мають потенціал інгібувати функцію IspH найбільш ефективно.
Раніше доступні інгібітори IspH не можуть проникнути через бактеріальну клітинну стінку. Тому Дотівала спільно з колегою, професором Джозефом Сальвіно (Joseph Salvino), одним зі старших авторів дослідження, взявся ідентифікувати і синтезувати нові молекули - інгібітори IspH, які були б здатні проникати всередину бактерій. Їм це вдалося - створені прототипи майбутніх препаратів, активних щодо пологів Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Vibrio, Shigella, Salmonella, Yersinia, Mycobacterium і Bacillus. Виправдалася і надія на те, що знайдені з'єднання будуть стимулювати імунну систему. Принаймні, такі результати випробувань на культурах клітин людини.